Actividad antiproliferativa de compuestos que interfieren con la función mitocondrial. Potencial anticancerígeno y antiparasitario

Resumen

La búsqueda de nuevas entidades químicas, ya sean de origen natural o sintético, con fines  citotóxicos,  constituye  la  base  del  desarrollo  de  nuevas  terapias  para  el tratamiento algunas de las principales enfermedades que afectan hoy a la humanidad: las infecciones parasitarias en el mundo subdesarrollado, y el cáncer en el mundo occidental. Una molécula citotóxica podría desencadenar mecanismos antiproliferativos que llevaran a la muerte de parásitos unicelulares y de células cancerígenas resistentes a las terapias convencionales. Usualmente se reconoce a la mitocondria como el sitio de producción de energía en estos tipos celulares eucariotas, sin embargo en ella convergen además importantes vías señalizadoras tanto de muerte como de sobrevivencia para la célula, y es por tanto un potencial blanco farmacológico considerado en el diseño de nuevas entidades químicas con potencial citotóxico. La interferencia farmacológica en la función de este orgánulo podría inducir señales pro- apoptóticas que promuevan la muerte tanto de parásitos como de células cancerígenas invasoras refractarios a la quimioterapia. En este contexto la propuesta brinda las evidencias experimentales que confirman al orgánulo como tal por medio del establecimiento de los mecanismos de acción antiproliferativo de un grupo de moléculas naturales y sintéticas. Así, se proponen nuevos derivados sintéticos de acridinona (10- allyl-6-chloro-2-fluoro-9(10H)-acridinone)  y  del  ácido  cinámico  ((2E)-N-(1,3- benzothiazol-2-yl)-3-(2,5-dimethoxyphenyl)-2-propenamide) capaces de interferir con la función mitocondrial e inhibir la proliferación del Tripanosoma cruzi, parasito causante de la enfermedad de Chagas. También se observa por vez primera que el propóleo marrón cubano y sus componentes mayoritarios nemorosona, gutiferona y clusianona inhiben la proliferación de la línea celular de hepatoma humano HepG2 por un mecanismo que involucra el desacoplamiento de la fosforilación oxidativa de la síntesis de ATP. Por último se proponen nuevos derivados sintéticos dihidropiridínicos  (VE-

3N_ethyl  6-chloro-5-formyl-2-methyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate y VdiE-2N_ (isobutyryloxy) methyl 6-chloro-5-formyl-1,4-dihydro-2-methyl-4-(2- nitrophenyl) pyridine-3-carboxylate) también citotóxicos frente a HepG2 cuya acción está mediada por la interferencia de estos en la función mitocondrial. Uno de estos derivados, el VdiE-2N, se mostró particularmente citotóxico frente a las líneas celulares de carcinoma celular escamosos de cabeza y cuello Cal27, HN12, HN13 y HN6 en contraste con un  pobre efecto frente a las células no tumorales HEK293 y OHMF. Esta molécula también redujo el volumen tumoral in vivo, en un modelo de xenotrasplante de HN12 en ratones atímicos.  Esta investigación propone nuevas moléculas naturales y sintéticas con acción antiproliferativa frente a T. cruzi y diferente líneas tumorales que basan sus mecanismos de acción en la interferencia con la función mitocondrial. Se propone a la mitocondria como un interesante blanco farmacológico a considerar en la búsqueda de nuevos fármacos antiparasitarios y anticancerígenos. Este trabajo se encuentra respaldado por 8 publicaciones científicas en revistas internacionales de alto factor de impacto, 3 Patentes, 6 Publicaciones en Resúmenes  de  eventos,  10  Participaciones  en  Eventos,  5  Premios  y  2  Tesis  de Maestría (2014 y 2017).