Análisis in silico de la naturaleza de las interacciones que determinan la especificidad y la selectividad de la plasmepsina II del Plasmodium falciparum por sus sustratos e inhibidores: implicaciones para el diseño de inhibidores más selectivos

Resumen

La plasmepsina II (PlmII) constituye una diana terapéutica atractiva para el desarrollo de nuevos antimaláricos debido a que esta enzima participa en las etapas iniciales de la degradación de la hemoglobina. El impacto científico de este trabajo radica en que por primera vez se explica que los inhibidores no peptídicos selectivos derivados de la 4-aminopiperidina estabilizan a la PlmII en conformaciones específicas que no son exploradas por las proteasas aspárticas humanas: catepsina D (CatDh), renina y pepsina durante las simulaciones de dinámica molecular (MD). A partir del cribado virtual de una base de compuestos químicos, empleando como receptor estas conformaciones específicas, se identificaron inhibidores selectivos de la PlmII para los cuales se demostró experimentalmente su actividad inhibitoria del crecimiento de cultivos in vitro de cepas del Plasmodium falciparum resistentes y no resistentes a la cloroquina. Por otra parte, se obtuvo un nuevo modelo de parametrización del método de estimación lineal de la energía libre (LIE) que posibilitó el cálculo más preciso de la energía libre de unión de los complejos PlmII: Inhibidor. También, se predicen por primera vez i) que la introducción de residuos alifáticos voluminosos en la posición P3 de inhibidores péptido-miméticos no selectivos podría mejorar la selectividad de estos compuestos por la PlmII, con respecto a la CatDh, ii) nuevos residuos funcionales de la PlmII conservados en las plasmepsinas (Plms) de otras especies de Plasmodium útiles para el diseño de inhibidores selectivos, iii) la interacción directa del lazo L3 de la PlmII con diferentes sustratos e inhibidores. Este último resultado contribuye a explicar las evidencias experimentales que indican la importancia de regiones distantes al centro activo para la función de la PlmII.