Metilación epigenética del ADN en el promotor del gen ataxin-2: Nuevas implicaciones fisiológicas y patológicas.

Resumen

Las expansiones patogénicas del triplete CAG (Citosina-Adenina-Guanina) por encima de cierto umbral en el gen ataxin-2 (ATXN2) causan ataxia espino cerebelosa tipo 2 (SCA2) y se ha visto que contribuye a la enfermedad de Parkinson, esclerosis lateral amiotrófica y degeneración frontotemporal. Hasta el momento se desconoce el mecanismo de regulación de la expresión del gen ATXN2 y la función del producto génico. La SCA2 muestra una correlación inversa entre el tamaño del CAG y la edad de debut de la enfermedad. Sin embargo, típicamente se observa un amplio rango de edades de debut y el tamaño de CAG sólo explica una parte de esta variabilidad. En este estudio exploramos la hipótesis que los niveles de ataxina-2 podrían estar controlados por metilación del ADN, y el desajuste de este control puede causar un gradiente de severidad clínica e influenciar el debut de la enfermedad. Encontramos que la metilación de los dinucleótidos CpG en el promotor se asocia con las expansiones patológicas en pacientes SCA2. Además observamos que la anticipación genética, sin inestabilidad intergeneracional se asocia con diferentes niveles de metilación. La metilación del ADN también influenció el comienzo de la SCA2 en casos homocigotos y pacientes SCA3. Se presentan, por primera vez, a nivel internacional la identificación del primer mecanismo epigenético que controla la expresión clínica de la SCA2, así como su efecto sobre otra neurodegeneración conocida como SCA3 o enfermedad de Machado Joseph. Este es el único estudio de su tipo, por lo que establece al grupo cubano, como pionero y uno de los líderes en el campo de la genética molecular de las Ataxias. Estos hallazgos se publicaron en la revista Human Genetics que es la 24 entre 200 que publican temas de genética y hacía más de 25 años que científicos cubanos no podían publicar en esta revista. Después de la identificación de la mutación causal en 1996 por EE-UU, Japón y Francia, este es el único hallazgo realizado en el gen que explica la variabilidad fenotípica en SCA2. En el corto tiempo de publicación ha sido citada 11 veces, y en más dos libros de la OXFORD UNIVERSITY PRESS. Estos hallazgos fueron además incluidos en la sección de Pathogenesis de la enciclopedia Online Mendelian Inheritance in Man –OMIM- de la Johns Hopkins University de los institutos de salud pública de EE-UU. Ha sido presentada –con gran convocatoria- en varios congresos internacionales incluyendo el de la Movement Disorder Society 2011. Así también los hallazgos fueron merecedores del premio Regional QIAGEN de toda Latino-América, lo que permitió incorporar una cantidad considerable de recursos para el desarrollo de investigaciones genéticas en el CIRAH.
Palabras claves: Repeticiones de CAG, Metilación de ADN, ataxina-2, epigenética.