Nuevos aportes a los mecanismos de acción farmacológicos y la seguridad biológica de la mangiferina; una glucosilxantona natural con potencialidades terapéuticas en síndromes de dolor crónico

Resumen

La aproximación multimodal mediante terapias combinadas concebidas con racionalidad farmacodinámica y farmacocinética ofrecen mayor balance eficacia-seguridad en el tratamiento farmacológico del dolor crónico. La evaluación del efecto antihipernociceptivo del extracto de la corteza del árbol del mango (ECAM) y la mangiferina (MG) aislada de este, en modelos de dolor persistente y neuropático mostró su capacidad para reducir las conductas nociceptivas exclusivamente durante la fase tónica, efecto que fue incrementado por inhibidores de la vía NMDA-NO y mediado al menos en parte, a través de receptores α2 noradrenérgicos en cooperación con el sistema opiode. En el modelo de daño por constricción crónica del nervio ciático, ambos redujeron la hipernocicepción mecánica y previnieron los signos de degeneración Walleriana. Se demostró el bajo potencial de toxicidad en estudios a dosis única y repetidas y la ausencia de genotoxicidad de la MG, además de sus efectos genoprotectores y hepatoprotectores, y la capacidad para modular la expresión y actividad de algunas de las isoenzimas del sistema del citocromo P450 (CYP1A1/2) y la glicoproteina P (Pg-p).En consecuencia, se avanzó a etapas clínicas en pacientes con dolor asociado a zoster que recibieron tratamiento con formulaciones de ECAM, los que redujeron sus escalas nociceptivas y disturbios sensoriales. Su combinación (como Vimang® tableta 500mg)-metotrexate fue eficaz según los criterios ACR y redujo la actividad de la enfermedad (parámetros DAS-28) en pacientes con artritis reumatoide. No se reportaron efectos adversos y se redujo significativamente la medicación concomitante. Esta investigación reporta por primera vez la actividad antihipernociceptiva del extracto y su xantona mayoritaria en modelos recomendados para estudiar la actividad de compuestos relacionados con la vía NMDA-NO, pivotal en el proceso de sensibilización central que subyace en el dolor crónico, caracteriza la acción transitoria de la MG sobre los sistemas neurotransmisores de las vías nociceptivas y sus mecanismos a largo plazo relacionados con los efectos neuroprotectores. Así como evidencia la modulación que ejercen sobre isoenzimas metabólicas y transportadores, mostrando su potencial aplicación segura con la capacidad de interaccionar beneficiosamente con otros compuestos, facilitando la reducción de las dosis y en consecuencia sus efectos adversos. Lo cual fue corroborado, también por primera vez, en estudios clínicos (reportes de casos y ensayos pilotos en pacientes con dolor crónico neuropático y/o inflamatorio tratados con formulaciones de ECAM en combinación con bajas dosis de antidepresivos tricíclicos, AINEs, metotrexate regulados por estos sistemas. Este trabajo, que permitió además, el desarrollo de la metodología experimental básica con extensión clínica para los estudios del dolor en nuestro país, se encuentra respaldado por 18 publicaciones científicas en revistas internacionales y 4 tesis de maestrías. Con esta investigación se aportan conocimientos sobre el efecto y mecanismos de acción antihipernociceptivo, evidencias tempranas de eficacia antihiperalgésica y seguridad del ECAM y la MG en el contexto actual donde la activación neuroinmune y el estrés oxidativo constituyen nuevas dianas en el tratamiento del dolor.