Inmunoterapia activa específica con una variante mutada del factor de crecimiento del endotelio vascular humano: una estrategia novedosa para el tratamiento de la degeneración macular asociada a la edad

Resumen

La degeneración macular asociada a la edad en su variante húmeda (DMAEvh), es una enfermedad del ojo ocasionada por daños o deterioro de la mácula, en la cual los capilares ocupan el humor vítreo. Esta enfermedad afecta a personas mayores de 50 años y representa la primera causa de ceguera a partir de los 65 años. Con la llegada de los fármacos anti-angiogénicos comienza el interés por el uso de estas moléculas para el tratamiento de la DMAEvh. Nuestro grupo ha desarrollado una estrategia de inmunoterapia activa específica basada en una molécula recombinante mutada del VEGF humano. Este candidato vacunal pasó por rigurosos ensayos experimentales y de prueba de concepto en diferentes especies animales. Además se demostró en un ensayo clínico fase I en pacientes de cáncer la inmunogenicidad del preparado vacunal en humanos y un excelente perfil de seguridad. La capacidad de esta vacuna de inducir una respuesta humoral que neutraliza los efectos proangiogénicos del VEGF, indica su aplicación promisoria en otras condiciones asociadas a una angiogénesis excesiva como las retinopatías neovasculares. Aunque la comunidad científica ha avanzado en el desarrollo de moléculas basadas en el VEGF para el tratamiento la DMAEvh, actualmente todos estos fármacos son administrados por vía intravítrea. Los estudios que se han realizado con algunas de estas moléculas han mostrado múltiples complicaciones asociadas con la vía de administración. Las manifestaciones más serias incluyen la endoftalmitis y el desprendimiento de la retina. El altísimo costo de estas terapias (2000 USD/dosis) dificultan la adhesión por largo tiempo de los pacientes al tratamiento. En la dirección de disminuir los riesgos de efectos adversos y el abandono del tratamiento, asociados a la administración intravítrea, es donde se inserta como una solución potencial nuestra propuesta de vacunación por vía subcutánea con una vacuna basada en el VEGF. El objetivo del presente trabajo estuvo dirigido a demostrar que los anticuerpos generados mediante la inmunización de conejos con esta vacuna pueden atravesar la barrera hemato-retiniana y neutralizar los efectos del VEGF en el humor vítreo. Este concepto es novedoso, pues no existen precedentes a nivel mundial que demuestren este efecto para una vacuna basada en el VEGF. Se realizó la evaluación de la vacuna en un modelo en conejo de neo-vascularización de la retina inducida por VEGF humano. Se demostró que los anticuerpos IgG anti-VEGF inducidos por la vacunación subcutánea, son capaces de llegar al ojo a través del suplemento sanguíneo de la retina y tienen actividad neutralizante del VEGF. Sobre la base de la evaluación de parámetros anatómicos, la inmunización con el candidato vacunal probó ser efectiva en el control de la neovascularización retiniana inducida por VEGF. Los ojos de los conejos vacunados mostraron una reducida dilatación y tortuosidad vascular, con respecto a los animales controles. Se demostró que la administración por vía subcutánea en conejos chinchilla de una vacuna basada en una variante mutada del VEGF humano inhibe la neo-angiogénesis en la vasculatura de la retina provocada por la inyección intravítrea de este factor de crecimiento. Los resultados de este trabajo indican que los anticuerpos anti-VEGF presentes en los sueros de los animales, generados mediante la inmunización subcutánea con esta proteína, son capaces de llegar a la circulación ocular y de contrarrestar el efecto pro-angiogénico inducido por el VEGF inyectado desde el exterior en el humor vítreo. Estos resultados validan la hipótesis sobre las que se sustenta la aplicación de patente ya aceptada en varios países y forman parte de una publicación internacional en la revista especializada en oftalmología Experimental Eye Research .Los hallazgos obtenidos motivaron el diseño y presentación de un nuevo ensayo clínico Fase I/II (CELIMAR), que fue aprobado por la autoridad regulatoria cubana (CEMED) y que iniciará a finales del presente año.