Efecto potenciador de la muteína IL-2 no-alfa en la actividad antitumoral de la terapia anti-CD20

Resumen

Introducción: El rituximab (RTX), anticuerpo que reconoce la molécula CD20 humana, representa un beneficio terapéutico para pacientes con linfomas de células B, aunque se necesitan nuevas estrategias para pacientes refractarios o con recaídas. La combinación de este anticuerpo con la IL-2 e inmunocitocinas basadas en anticuerpos anti-CD20 y la IL-2 ha tenido un impacto limitado en la clínica, debido al perfil de toxicidad asociado a IL-2 y a la expansión de las células Tregs.

Objetivo: Demostrar la potenciación del efecto antitumoral de anticuerpos anti-CD20 basados en el RTX mediante su combinación o fusión con la muteína IL-2 no-alfa.

Métodos: Se evaluó el efecto antitumoral de un anticuerpo anti-CD20 basado en el RTX en combinación con una variante de la IL-2 humana capaz de expandir selectivamente poblaciones inmunes efectoras (la muteína IL-2 no-alfa), y de inmunocitocinas, basadas en el RTX y dicha muteína, en el modelo EL4-CD20h-C57BL/6. Se estudiaron las poblaciones de células inmunes estimuladas por ambos tipos de tratamientos, mediante citómetro de flujo.

Resultados: Se demostró que el efecto antitumoral de un anticuerpo anti-CD20 se potenció en combinación con la muteína IL-2 no-alfa. Este efecto se asoció al incremento del potencial lítico de las células NK y T CD8+, a la reducción de la población de Tregs e incremento de macrófagos activados, y se caracterizó por una polarización temprana de la respuesta T auxiliadora (Th) 1. La fusión, por primera vez, de la IL-2 no-alfa a una versión IgG1 humana del RTX con Fc funcional generó una molécula trifuncional que mantuvo el reconocimiento del antígeno CD20, la capacidad de señalización e inmunomodulación in vivo de la citocina y mejoró las funciones efectoras in vitro de apoptosis y ADCC de este anticuerpo, lo que resultó en un efecto antitumoral in vivo superior al obtenido con el RTX en bajas dosis.

Conclusiones: En conjunto los presentes resultados apuntan a la muteína IL-2 no-alfa como una estrategia eficaz para potenciar el efecto de la terapia anti-CD20.