Genes Involucrados en Metabolismo Lipídico y Respuesta Inmune Innata, Asociados a Ancestralidad Africana, confieren Protección contra Dengue Hemorrágico

Resumen

Los diferentes grupos étnicos pueden presentar diferencias en la predisposición genética  a las enfermedades infecciosas. El dengue es una de esas enfermedades, con  una  fuerte  evidencia  empírica  de  que  la  ancestralidad  africana  puede  ser protectora contra la enfermedad severa por dengue (Fiebre hemorrágica/Síndrome de Choque por dengue: FHD/SCD).  En el presente trabajo se identificaron, por ensayo de genoma amplio,  los genes OSBPL10 (oxysterol binding protein-like 10), involucrado en el transporte de lípidos y el metabolismo de esteroides, y   RXRA   (receptor alfa del ácido retinoico) involucrado en el  metabolismo lipídico y la respuesta inmune innata, significativamente asociados a ancestralidad africana e infección asintomática por dengue. La variación cinética en la expresión de ambos genes  en la enfermedad por dengue fue confirmado e por PCR en tiempo real en un grupo de  pacientes cubanos, y comprobado por un análisis de enriquecimiento genético   empleando datos de transcriptoma  de pacientes de dengue Tailandeses. Se comprobó además que ambos genes  coinciden  en  la  vía  de  activación  LXR/RXR    (Liver  X  receptor/  retinoid  X receptor) en macrófagos, que integra metabolismo lipídico y funciones inmunológicas , siendo un factor crítico en la entrada del virus dengue en las células, su replicación y la producción de citoquinas. Finalmente se buscó una correlación directa de OSBPL10 con la replicación de dengue, comprobándose   la significativa reducción en la replicación    de  los  virus    dengue  en  las  células  con  este  gen  suprimido.    Esto constituye una prueba directa de que la menor expresión en Africanos protege a este grupo ancestral contra la enfermedad severa por dengue.  La población cubana actual proviene  de  la  mezclas  de  africanos  y  europeos.  Los  genes  OSBPL10  y  RXRA parecen estar entre aquellos que, seleccionados durante la evolución, probablemente por otro flavivirus de elevada mortalidad como la fiebre amarilla, confieren resistencia contra la enfermedad severa por dengue. Este trabajo aporta nuevos genes al perfil lipídico diferencial entre africanos y europeos asociados además   a resistencia a enfermedades. Permitió la identificación genómica y la confirmación  funcional de la protección  conferida  contra  el  dengue  por  los  genes  de  ancestralidad  africana OSBPL10 y RXRA,  lo cual  ofrece potenciales aplicaciones para el seguimiento clínico y posible aplicación terapéutica no solo contra dengue, sino contra otros flavivirus relacionados como Zika, fiebre amarilla y hepatitis C.