Una variante modificada de la interleucina-15 humana, como antígeno novedoso para la inmunoterapia activa en la Artritis Reumatoide

Resumen

La Artritis Reumatoide (AR) es una enfermedad inflamatoria crónica, para la cual no existe una terapia efectiva. Nuestro proyecto centra su investigación en el diseño de nuevas estrategias para inhibir la actividad pro-inflamatoria de la IL-15, citocina crucial en la patogénesis de la AR. En el año 2012 obtuvimos un premio de la ACC que abarcó la identificación de un péptido que inhibe los efectos biológicos de esta citocina. El trabajo actual se centra en un novedoso candidato terapéutico basado en una variante modificada de la proteína IL-15 como antígeno; que constituye el primer reporte del uso de la inmunoterapia activa, basado en esta citocina, para el tratamiento de la AR. Esta estrategia presenta ventajas con respecto al uso de anticuerpos monoclonales mediante inmunoterapia pasiva; en cuanto a que requiere una menor dosis, disminuye la frecuencia de administraciones y no tiene lugar la respuesta anti-fármaco, causa principal de la resistencia al tratamiento con los biológicos actuales.
En este trabajo se obtiene, por primera vez, una variante modificada de la IL-15 que expone una conformación de los puentes disulfuros diferente a la citocina natural, lo que favorece el desarrollo de una respuesta inmune contra este antígeno. Se demuestra que la inmunización con esta variante genera una potente respuesta de anticuerpos policlonales en primates no humanos, un modelo donde la IL-15 de la especie comparte un 97% de identidad aminoacídica con la IL-15 humana. Estos resultados demuestran, por primera vez, la ruptura de la tolerancia inmunológica hacia este antígeno propio. Además, resulta particularmente novedoso que estos anticuerpos neutralizan la actividad biológica de la IL-15 sin afectar la actividad de la IL-2, elementos que indican la especificidad de los anticuerpos por la IL-15 autóloga. Se demuestra que la inmunización con la citocina en hidróxido de aluminio genera una respuesta de anticuerpos regulada por la vacunación. Este resultado es muy importante para la aplicación de la vacuna en enfermedades, como la AR, que se caracterizan por etapas de actividad y remisión. El trabajo aporta, además, los primeros elementos de seguridad del candidato vacunal en monos Macaca fascicularis. Esta especie constituye un modelo robusto para la prueba de concepto de la vacuna anti-IL-15, lo que está sustentado por la demostración, en esta investigación, del efecto neutralizante de los sueros generados por la vacunación sobre la actividad biológica de la IL-15 de simio. Estos resultados permitieron el avance de la vacuna anti-IL-15 hacia la fase de Desarrollo Tecnológico y formarán parte del expediente que se presentará al CECMED con vistas al primer ensayo clínico con esta vacuna.
Los resultados obtenidos han sido objeto de 4 publicaciones internacionales en revistas arbitradas, 1 patente concedida en Europa, China y EU, 2 Logros del CIGB (1 científico-técnico y 1 institucional), además de 6 reconocimientos en eventos científicos nacionales e internacionales.