Ataxia espinocerebelosa tipo 2. Fundamentos moleculares de la predisposición genética a las expansiones trinucleotídicas en el gen ATXN2.

Abstract

Introducción: Las expansiones del trinucleótido CAG causan la ataxia espinocerebelosa tipo 2-SCA2-. También están relacionadas con la enfermedad de Parkinson-EP-, la Esclerosis Lateral Amiotrófica –ELA- y un grupo considerable de neurodegeneraciones y enfermedades neuropsiquiátricas. Objetivos: Determinar la frecuencia relativa de los alelos premutados. Determinar si existe relación entre la frecuencia de estos alelos con la prevalencia de la SCA2. 3) Identificar si existen evidencias de la proclividad/susceptibilidad genética de estos alelos. Resultados: Se identificaron 753 casos SCA2, distribuidos por todo el país con la mayor prevalencia en Holguín. Cuba presentó la mayor frecuencia de alelos premutados (χ2=204.71,p=0.000). Los alelos premutados no sólo mostraron inestabilidad mitótica sino además meiótica ó intergeneracional. También se encontró asociación entre el número de interrupciones de CAA y el tamaño del CAG total. Se identificaron mutaciones de novo en el gen SCA2 confirmando la mutagenicidad de los alelos premutados. En este estudio se demuestra que existen versiones pre-mutadas en el gen SCA2, las cuales son la fuente para nuevos casos de SCA2 en próximas generaciones. Estas variantes genéticas fueron caracterizadas en este estudio encontrándose factores moleculares que suceptibilizan a estas variantes a que se trasmitan en su versión patológica. Todos estos hallazgos son una evidencia del origen y la alta prevalencia de la SCA2 en Cuba, y el punto de partida para “atajar” el surgimiento de nuevos focos de la enfermedad en nuestro país. Fue publicado en la revista European Journal of Human Genetics (ISSN 0340-6717), es una de las más prestigiosas de su tipo a nivel internacional. Es de publicación semanal, el ranking de acuerdo a la TOMSON-Reuters es 30 de 162 entre las revistas que publican en el tema “Genetics and Heredity” y 73 de 289 en “Biochemistry and Molecular Biology”. En ciencias en general ocupa el 666 de más 8000 revistas indexadas en la Web of Science. Su factor de impacto es muy alto, de 4.400, aplica la revisión peer review. Es la revista oficial de la European Society of Human Genetics, la cual es homóloga a la American Society of Human Genetics. El índice de rechazo es alto, de un 80% con altos estándares de publicación y nunca autores cubanos habían podido publicar en esta revista, por lo que la actual publicación representa un prestigio para nuestra provincia y el país. La misma pertenece a la editorial Macmillan Publishers, que además pertenece a NATURE PUBLISHING GROUP. Este trabajo además ha alcanzado citas en otras revistas de impacto como Human Genetics y Clinical Genetics. En el corto tiempo de publicación también ha sido citada en un libro de la OXFORD UNIVERSITY PRESS. Estos hallazgos fueron además incluidos en el apartado de Populational Genetics of SCA2 de la enciclopedia Online Mendelian Inheritance in Man –OMIM- de la Johns Hopkins University de los institutos de salud pública de EE-UU. Conclusiones: Los datos relacionan a los alelos largos en la generación de expansiones de CAG causantes de la SCA2 y otras neurodegeneraciones como la ELA. Confirman además, que las elevadas tasas de prevalencia de la SCA2 son un resultado de la alta predisposición genética de la población cubana.