Incremento de la biodisponibilidad del IFN α 2b cubano modificado por conjugación química con una molécula ramificada de Polietilenglicol.

Abstract

Los interferones (IFNs) comprenden a una familia de cytokinas con propiedades biológicas definidas que incluyen efecto antiviral immunoregulador y actividad anti-proliferativa. La utilidad clínica de los fármacos basadas en los interferones ha estado limitada por la biodisponibilidad relativamente restringida del mismo en sangre. Durante los últimos años, la tecnología de Peguilación (conjugación de péptidos y proteínas a moléculas de polientilenglicol (PEG) ha tenido grandes avances en el desarrollo de formulaciones de acción prolongada. Esta tecnología elimina muchas de las limitaciones en el uso de proteínas terapéuticas, como por ejemplo los IFNs. Utilizando la peguilación se la logrado incrementar el tiempo de vida media en sangre, mayor estabilidad y disminución de la inmunogenicidad del IFN. En la actualidad existen reportes en la literatura científica y productos de IFN alfa 2b peguilado, disponibles comercialmente, basados en la conjugación de moléculas de PEG de 5 000, 12 000 Da. En este trabajo se logró la modificación química de la molécula de IFN alfa 2b utilizando un polímero de PEG ramificado de 40 KDa de peso molecular, constituyendo el primer reporte de conjugación del IFN alfa 2b a una molécula específica de PEG ramificada. Se demostró el efecto de la peguilación sobre el incremento del tiempo de vida media de la droga en sangre, al compararlo con la molécula de IFN no modificada, tanto en estudios preclínicos como clínicos. El protocolo clínico se realizó acorde a la Declaración de Helsinki y se aprobó por el comité de ética del hospital participante, así como por la Agencia Nacional Reguladora de Medicamentos (CECMED). Como parte del trabajo se diseñó un proceso tecnológico para la conjugación, purificación y formulación de la molécula de IFN α 2b - PEG. La caracterización fisicoquímica y biológica demostró que cumple con los parámetros exigidos internacionalmente para poder ser usado como producto farmacéutico en el tratamiento de enfermedades como la hepatitis C por lo que le fue otorgado el registro Sanitario en el año 2009. Este trabajo permitió el establecimiento de una plataforma tecnológica para la obtención de productos con moléculas conjugadas a PEG, en estos momentos ya se encuentran en fase de Desarrollo tres nuevas moléculas IFN-PEG 4,48 KDa, GCSF-PEG y EPO-PEG. Este trabajo además ha sido publicado, en tres revistas internacionales (Pharmaceutical Research, Vol. 22, No. 8, August 2005. ¨PEGylated Interferon- α 2b: A Branched 40K Polyethylene Glycol Derivative¨; Quim. Nova, Vol. 52, No. 6, 1426-1431,2009. ¨Un método Reproducible para obtener PEG Biramificado Monofuncional de Alta Pureza ¨ y BMC Pharmacology 2010, 10:15 http://www.biomedcentral.com/1471-2210/10/15. “Pharmacokinetic and pharmacodynamic comparison of two “pegylated” interferon alpha-2 formulations in healthy male volunteers: a randomized, crossover, double-blind study”.