Diseño, obtención y evaluación de una muteína derivada de la IL-2 humana para el uso en la terapia antitumoral

Abstract

Antecedentes: La Interleucina 2 humana comenzó a utilizarse en la terapia antitumoral en humanos desde la década del 80 y esta práctica médica se ha mantenido hasta la actualidad. Como resultado de este tratamiento una parte de los pacientes de melanoma metastásico o cáncer renal metastásico tratados con la citocina, han experimentado respuestas objetivas significativas e incluso regresión total de las lesiones malignas. Sin embargo la terapia con IL-2 no ha satisfecho las expectativas de la comunidad científica. Primero, de los pacientes tratados solo del 15 al 30% experimentan algún beneficio clínico. Esto se debe en parte a que la citocina además de inducir la expansión de los linfocitos efectores, linfocitos TCD8+ y células NK, expande también los linfocitos Treg CD4+CD25+Foxp3+encargados de suprimir la respuesta. Por otra parte la terapia con la IL-2 induce efectos tóxicos severos, lo cual provoca que solo los pacientes con adecuado estado físico pueden recibir la terapia y muchos pacientes se ven obligados a abandonar la terapia por la severidad de los efectos tóxicos. Objetivos: En el presente trabajo se diseñó, se produjo y se evaluó, una muteína derivada de la IL-2 humana con mejores propiedades terapéuticas que la IL-2 salvaje. A partir de la estructura tridimensional del complejo de la IL-2 con su receptor y con la utilización de técnicas bioinformáticas se diseñó una muteína de la IL-2 humana para expandir preferencialmente a las células efectoras y no a las células Treg. En el trabajo se evalúan las propiedades tanto moleculares como funcionales de esta nueva molécula. Resultados: Se demostró la validez del diseño racional utilizado a partir de la estructura tridimensional de la citocina y con la utilización de técnicas bioinformáticas. Con la utilización de la tecnología de presentación en fagos filamentosos se validó experimentalmente el diseño teórico, esta tecnología puede aplicarse a otros proyectos para el diseño de nuevas drogas. Se demostró que la muteína obtenida tiene mayor efecto antitumoral que la IL-2 salvaje en varios modelos tumorales in vivo, y este efecto está relacionado con la expansión y activación preferencial de las células efectoras, como los linfocitos T CD8+ de memoria, y la no expansión de las células Treg. Por otra parte se demuestra que la muteína induce menos efectos tóxicos que la IL-2 salvaje. Esta nueva molécula diseñada y obtenida en el CIM reúne las propiedades necesarias para superar el efecto terapéutico de la IL-2 salvaje y lograr mejores resultados en la clínica con un uso más extendido. Esta molécula se encuentra actualmente en fase de producción a escala piloto con vistas a la solicitud de aprobación para un estudio clínico Fase I en pacientes de cáncer. Este proyecto dio lugar a una patente concedida en 16 países, entre ellos EUA, y Japón. Los resultados de este estudio están publicados en las revistas J of Immunology y J. of Molecular Recognition, y forman parte de una Tesis en opción al grado de Doctor en Ciencias Biológicas.