El receptor del factor de crecimiento epidérmico y el N-glicolil GM3 y su contribución a la progresión tumoral. Bases para una inmunoterapia combinada

Abstract

Diversas terapias anti-REGF (receptor del factor de crecimiento epidérmico) se han registrado para el tratamiento contra el cáncer. Sin embargo, su impacto en la supervivencia de los pacientes es limitado, dado el fenómeno de la resistencia tumoral. Los gangliósidos se asocian al REGF y disminuyen su activación dependiente del ligando, pero favorecen una cascada compensatoria/alternativa mediada por la interacción del receptor del activador del plasminógeno tipo urocinasa (uPAR) y la integrina α5β1. Particularmente, la relación del REGF con la variante N-glicolilada del GM3 (NGcGM3) no se ha abordado. Este trabajo hipotetiza que el incremento de la expresión del NGcGM3 en los tumores refuerza la activación de la vía del REGF y la del uPAR/integrina. La investigación demostró la co-expresión/co-localización del REGF y el NGcGM3 en tumores humanos de diferentes localizaciones, y en dos modelos murinos, como la premisa para el diseño racional de una inmunoterapia combinada. Se demostró, por vez primera, que la combinación de terapia anti-REGF y anti-NGcGM3 incrementó, sinérgicamente, la supervivencia de animales con metástasis pulmonares en dos biomodelos: carcinoma pulmonar de Lewis (3LL-D122) y carcinoma de mama (4T1). Estos resultados demuestran una de las ventajas de la inmunoterapia combinada en la obtención de un efecto a largo plazo, transitando hacia la cronicidad de la enfermedad. La experimentación se desarrolló en sistemas in vivo (metástasis espontáneas), lo que se aproxima al escenario clínico, donde la causa fundamental de las muertes están asociadas a las metástasis. Es un trabajo que evidencia los mecanismos de interrelación tumoral del REGF/NGcGM3 para la biología de estos tumores y las perspectivas para la aplicación práctica. De estos resultados se derivaron 4 publicaciones internacionales y una patente concedida en Cuba, EE.UU. y Japón. Los resultados forman parte de una tesis en opción al grado de Doctor en Ciencias Biológicas y condujeron al inicio de los ensayos clínicos siguientes: cáncer de pulmón de células no pequeñas y mama triple negativo metastásico con la vacuna NGcGM3/VSSP y el AcM Nimotuzumab.