Factores genéticos y fisiológicos modificadores del fenotipo clínico en la Ataxia Espinocerebelosa tipo 2
Abstract
Antecedentes: La Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 es una enfermedad que representa un
serio problema de salud para la provincia Holguín, dada su naturaleza
neurodegenerativa, progresiva y hereditaria, por alcanzar las más elevadas tasas de
incidencia y prevalencia del mundo en Holguín, y por no existir ninguna alternativa
terapéutica efectiva para el tratamiento de los enfermos. Problema científico: Con este
trabajo se dio solución a la carencia de una caracterización de la relación existente entre
factores genéticos y fisiológicos, y el fenotipo clínico en familias cubanas con Ataxia
Espinocerebelosa tipo 2. Resultados: Se logró la asimilación de tecnologías para la
detección de mutaciones en seis genes asociados a la enfermedad de Huntington o a
distintas formas de Ataxias Espinocerebelosas, lo que hizo posible la implementación de
protocolos para el diagnóstico molecular, presintomático y prenatal de estas
enfermedades en sujetos en riesgo. Se profundizó en la relación entre el genotipo y el
fenotipo clínico en pacientes con Ataxia Espinocerebelosa tipo 2. Se demostró la
asociación de los alelos ATXN2 normales con la edad de inicio de la enfermedad, donde
los alelos normales largos tienen un efecto protector expresado en una edad de inicio
más tardía de la enfermedad. Se demostró la existencia de una dominancia incompleta
del gen ATXN2, expresado en la manifestación de un fenotipo clínico más grave en los
casos homocigóticos para la mutación causante de la enfermedad. Por primera vez en el
mundo, se obtuvo un estimado de la heredabilidad de la varianza residual de la edad de
inicio de la enfermedad, lo que contribuyó a fundamentar la concepción relativa a la
existencia de factores genéticos y ambientales asociados a la variabilidad en el fenotipo
clínico de la enfermedad. Por primera vez en nuestro país, se describieron las
frecuencias alélicas para los genes ATXN1, ATXN3, CACNA1A, TBP, HTT, DRPLA,
MTDN3, GSTO1 y GSTO2 en una muestra de la población cubana. Se demostraron por
primera vez a nivel mundial, los efectos modificadores de los genes CACNA1A, MTDN3 y
GSTO2 sobre marcadores clínicos de la enfermedad. También por primera vez a nivel
mundial, se demostró la existencia de una asociación significativa entre la Ataxia
Espinocerebelosa tipo 2 y los niveles séricos de anticuerpos antigliadina, sugiriendo la
existencia de un componente auto-inmune asociado a los procesos fisiopatológicos de la
enfermedad. Los hallazgos reportados son de gran importancia para la mejor
comprensión de la historia natural, y de las bases genéticas y ambientales de la
variabilidad clínica característica de la enfermedad. El empleo de muestras extensas, la
integración de métodos genético-moleculares, clínicos y estadísticos, y un profundo
análisis teórico de los resultados, proveen a la investigación de un elevado rigor
científico. Los resultados obtenidos son de novedad mundial, y sirven de referencia para
el abordaje de otras poblaciones del mundo afectadas por la Ataxia Espinocerebelosa
tipo 2. Los resultados obtenidos tienen importantes aplicaciones clínicas,
fundamentalmente al asesoramiento genético de individuos en riesgo en el contexto del
Programa Nacional para el Diagnóstico Predictivo de la Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 y
otras Ataxias Dominantes. También tienen aplicaciones a la identificación de dianas
terapéuticas potenciales, y al diseño y evaluación de ensayos clínicos en busca de
opciones terapéuticas para el tratamiento de los pacientes afectados. Los resultados
fueron presentados en 33 eventos científicos provinciales (9), nacionales (4) e
internacionales (20). Fueron merecedores de 13 premios y distinciones científico-técnicas
provinciales (5), nacionales (6) e internacionales (2). Los resultados principales también
fueron diseminados en forma de ocho publicaciones en revistas internacionales de
corriente principal con elevado factor de impacto. Estos resultados también cuentan con
su registro en el Centro Nacional de Derecho de Autor (CENDA) con el número de
registro 1701-06-2016.
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