Seguridad e inmunogenicidad demostradas de la inmunoterapia activa específica empleando VEGF como antígeno en pacientes con tumores sólidos avanzados

Resumen

Antecedentes. Entre las nuevas estrategias de desarrollo de medicamentos anti-angiogénicos para el cáncer y otras enfermedades, la inmunoterapia activa específica es una línea de trabajo con intensa investigación, una de cuyas posibles ventajas está en el bajo perfil de toxicidad de estos tipos de tratamiento. Solo unos pocos candidatos vacunales han llegado a ensayo clínico, y estos han estado basados en el uso de células endoteliales completas y antígenos representativos de receptores del Factor de Crecimiento del Endotelio Vascular (VEGFA) humano. CIGB-247 es un preparado vacunal desarrollado en el CIGB basado en un antígeno recombinante representativo de la isoforma 121 del VEGF-A humano, combinado con un adyuvante de origen bacteriano (VSSP, producido en el CIM). En estudios preclínicos, CIGB-247 demostró inhibir el crecimiento tumoral y la metástasis en ratones, e inducir en ratón, en ratas, conejos y primates no humanos anticuerpos IgG que bloquean el VEGF-A, así como y respuestas celulares contra las células tumorales y del estroma tumoral que secretan este factor, en todos los casos con un excelente perfil de seguridad.

Problema a resolver y Objetivos del trabajo. Una vez producida la información preclínica necesaria (incluyendo estudios toxicológicos agudos y crónicos), y establecidos los procedimientos de producción escalada y en condiciones GMP para el antígeno vacunal, el objetivo era realizar el primer estudio en humano de la vacuna, para el cual no existen precedentes mundiales. Se preparó la documentación requerida y se presentó el expediente y solicitud de ensayo clínico Fase I al CECMED (denominado CENTAURO). El ensayo se diseñó atendiendo primeramente a obtener datos sobre la seguridad del producto, a tres dosis de antígeno diferentes (50, 100 y 400 ug de antígeno) y manteniendo constante la cantidad de VSSP. Como variable secundaria se definió la inmunogenicidad, medida por la presencia o no en sangre de anticuerpos IgG anti-VEGF y la capacidad de estos de bloquear la interacción entre VEGF-A y su receptor principal (VEGFR2 o KDR). La tercera prueba de respuesta inmune propuesta fue la detección de la presencia en sangre periférica de células mononucleares capaces de producir o no interferón gamma en respuesta a la estimulación in vitro con VEGF. En el estudio se incluirían 30 pacientes con tumores muy avanzados de diferentes localizaciones, sin posibilidad de otro tratamiento oncoespecífico y la mayoría con predicción de unos seis meses de vida. El esquema de vacunación incluiría 8 inmunizaciones (una semanal) y una re-inmunización en la semana 12, para terminar el ensayo en la semana 16 con la evaluación de seguridad, respuesta inmune y evolución de los pacientes. Una vez terminado el ensayo, y sobre la base de los datos de seguridad y bajo criterio de los facultativos encargados, los pacientes podían continuar la vacunación de forma mensual.

Resultados. El ensayo realizado entre 2011 y 2012 demostró que la vacuna CIGB-247 fue segura, con solo efectos adversos grado 1 y 2 mayormente en el sitio de la inyección. La vacuna CIGB-247 rompió la tolerancia al VEGF y fue inmunogénica según las tres pruebas realizadas, a todos los niveles de dosis ensayados, con una clara tendencia a un mayor número de pacientes con respuestas inmunes, y estas más tempranas y más mantenidas, según aumentaba la dosis. La vacunación crónica no provocó otros efectos adversos o efectos indeseables desde el punto de vista inmunológico, viéndose por el contrario un beneficio para algunos pacientes. Aunque el ensayo no fue diseñado para obtener información de efecto, 11 de los 30 pacientes seguían vivos al menos un año después de la inclusión, a pesar de no haber recibido otro tratamiento oncoespecífico, dos de ellos con respuesta completa y varios con enfermedad estable. Una vez transcurridos dos o más años de la inclusión, tiempo durante el cual se han mantenido bajo inmunización mensual, 9 pacientes siguen vivos, con entre 31 y 35 meses de sobrevida acumulada. Se mantiene la presencia de anticuerpos específicos y bloqueadores para el VEGF-A.

Conclusiones. Se concluyó que la vacuna fue segura e inmunogénica, aspectos estos incluidos en el Informe Final aceptado por CECMED. Gracias a estos resultados, primeros a nivel mundial con una vacuna de este tipo, ha podido continuar el desarrollo clínico de CIGB-247. En este sentido, se diseñó, propuso, aprobó y ejecuto con éxito un segundo ensayo Fase I (b) (denominado CENTAURO-2), donde se valoraron aspectos adicionales de dosis y adyuvancia, y se discuten estudios de efecto (Fase II) en localizaciones tumorales específicas y en pacientes con enfermedades en etapas más tempranas.