Factores genéticos y fisiológicos modificadores del fenotipo clínico en la Ataxia Espinocerebelosa tipo 2

Resumen

Antecedentes: La Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 es una enfermedad que representa un

serio problema de salud para la provincia Holguín, dada su naturaleza

neurodegenerativa, progresiva y hereditaria, por alcanzar las más elevadas tasas de

incidencia y prevalencia del mundo en Holguín, y por no existir ninguna alternativa

terapéutica efectiva para el tratamiento de los enfermos. Problema científico: Con este

trabajo se dio solución a la carencia de una caracterización de la relación existente entre

factores genéticos y fisiológicos, y el fenotipo clínico en familias cubanas con Ataxia

Espinocerebelosa tipo 2. Resultados: Se logró la asimilación de tecnologías para la

detección de mutaciones en seis genes asociados a la enfermedad de Huntington o a

distintas formas de Ataxias Espinocerebelosas, lo que hizo posible la implementación de

protocolos para el diagnóstico molecular, presintomático y prenatal de estas

enfermedades en sujetos en riesgo. Se profundizó en la relación entre el genotipo y el

fenotipo clínico en pacientes con Ataxia Espinocerebelosa tipo 2. Se demostró la

asociación de los alelos ATXN2 normales con la edad de inicio de la enfermedad, donde

los alelos normales largos tienen un efecto protector expresado en una edad de inicio

más tardía de la enfermedad. Se demostró la existencia de una dominancia incompleta

del gen ATXN2, expresado en la manifestación de un fenotipo clínico más grave en los

casos homocigóticos para la mutación causante de la enfermedad. Por primera vez en el

mundo, se obtuvo un estimado de la heredabilidad de la varianza residual de la edad de

inicio de la enfermedad, lo que contribuyó a fundamentar la concepción relativa a la

existencia de factores genéticos y ambientales asociados a la variabilidad en el fenotipo

clínico de la enfermedad. Por primera vez en nuestro país, se describieron las

frecuencias alélicas para los genes ATXN1, ATXN3, CACNA1A, TBP, HTT, DRPLA,

MTDN3, GSTO1 y GSTO2 en una muestra de la población cubana. Se demostraron por

primera vez a nivel mundial, los efectos modificadores de los genes CACNA1A, MTDN3 y

GSTO2 sobre marcadores clínicos de la enfermedad. También por primera vez a nivel

mundial, se demostró la existencia de una asociación significativa entre la Ataxia

Espinocerebelosa tipo 2 y los niveles séricos de anticuerpos antigliadina, sugiriendo la

existencia de un componente auto-inmune asociado a los procesos fisiopatológicos de la

enfermedad. Los hallazgos reportados son de gran importancia para la mejor

comprensión de la historia natural, y de las bases genéticas y ambientales de la

variabilidad clínica característica de la enfermedad. El empleo de muestras extensas, la

integración de métodos genético-moleculares, clínicos y estadísticos, y un profundo

análisis teórico de los resultados, proveen a la investigación de un elevado rigor

científico. Los resultados obtenidos son de novedad mundial, y sirven de referencia para

el abordaje de otras poblaciones del mundo afectadas por la Ataxia Espinocerebelosa

tipo 2. Los resultados obtenidos tienen importantes aplicaciones clínicas,

fundamentalmente al asesoramiento genético de individuos en riesgo en el contexto del

Programa Nacional para el Diagnóstico Predictivo de la Ataxia Espinocerebelosa tipo 2 y

otras Ataxias Dominantes. También tienen aplicaciones a la identificación de dianas

terapéuticas potenciales, y al diseño y evaluación de ensayos clínicos en busca de

opciones terapéuticas para el tratamiento de los pacientes afectados. Los resultados

fueron presentados en 33 eventos científicos provinciales (9), nacionales (4) e

internacionales (20). Fueron merecedores de 13 premios y distinciones científico-técnicas

provinciales (5), nacionales (6) e internacionales (2). Los resultados principales también

fueron diseminados en forma de ocho publicaciones en revistas internacionales de

corriente principal con elevado factor de impacto. Estos resultados también cuentan con

su registro en el Centro Nacional de Derecho de Autor (CENDA) con el número de

registro 1701-06-2016.