Diseño, desarrollo y evaluación preclínica de SOBERANA®02: una vacuna cubana contra COVID-19Introducción: El control de la pandemia global de COVID-19 depende, entre otras medidas, del desarrollo de vacunas preventivas contra el SARS-CoV-2. La infección del virus está mediada por la interacción del trímero de la glicoproteína espiga, a través de su dominio de unión al receptor (RBD), con el receptor celular del hospedero. Las vacunas en uso o en desarrollo buscan generar anticuerpos neutralizantes para bloquear la interacción del virus con el receptor ACE2. La respuesta de anticuerpos hacia este dominio correlaciona bien con la neutralización viral. Métodos: El desarrollo y la evaluación preclínica de SOBERANA®02 se realizó en 4 etapas fundamentales: diseño del inmunógeno; obtención del antígeno viral RBD mediante técnica recombinante; obtención y caracterización de conjugados RBDn-TT y evaluación de la inmunogenicidad de los conjugados en animales de laboratorios. Resultados y discusión: Este trabajo muestra que una construcción macromolecular compuesta de RBD recombinante conjugado a toxoide tetánico (TT) induce una respuesta inmune potente en animales de laboratorios. Algunas ventajas de la inmunización con el conjugado RBD-TT son la respuesta predominante de IgG contra el RBD debido a la maduración de la afinidad y una respuesta en memoria de células B específicas. Conclusiones, Este resultado demostró el potencial de este candidato vacunal contra COVID-19 y permitió su avance a ensayos clínicos, abriendo el camino para otras vacunas conjugadas antivirales.
Yury Valdés Balbín, Darielys Santana Mederos, Lauren María Quintero Moreno, Laura Marta Rodríguez Noda, Belinda Sánchez Ramírez, Rocmira Pérez Nicado, Claudia Ofelia Acosta Grogues, Yanira Méndez Gómez, Manuel García Ricardo, Tays Hernández García, Gretchen Bergado Báez, Franciscary Pi Estopiñán, Anet Valdés Zayas, Tania Carmenate Portilla, Ubel Jesús Ramírez González, Reynaldo Oliva Hernández, Jean Pierre Soubal Mora, Raine Garrido Arteaga, Felix Cardoso San Jorge, Mario Landys Chovel Cuervo, Humberto González Rodríguez, Mildrey Fariñas Medina, Tamara Hernández Salazar, Juliet M. Enríquez Puertas, Enrique Noa Romero, Anamary Suárez Batista, Cheng Fang, Luis Ariel Espinosa Rodríguez, Yassel Ramos Gómez, Luis Javier González López, Yanet Climent Ruiz, Gertrudis Rojas Dorantes, Ernesto Relova Hernández, Yanelys Cabrera Infante, Sum Lai Lozada Chang, Tammy Boggiano Ayo, Eduardo Ojito Magaz, Kalet León Monzón, Fabrizio Chiodo, Françoise Paquet, Guang-Wu Chen, Lila Rosa Castellanos Serra, Daniel García Rivera, Dagmar García Rivera, Vicente Guillermo Vérez Bencomo
 
Rol de los genes ACE2 y TMPRSS2 en la susceptibilidad o gravedad de la COVID-19La COVID-19 es un nuevo síndrome respiratorio agudo severo causado por el coronavirus SARS-CoV-2. Existen variantes en los genes ACE2 y TMPRSS2 potencialmente asociadas a la susceptibilidad o gravedad de la COVID-19, aunque la literatura relativa a este tema se encuentra dispersa y poco sistematizada. El objetivo del presente trabajo es reflejar la relevancia de variantes en los genes ACE2 y TMPRSS2 para la susceptibilidad o gravedad de la COVID-19. Fueron descritas variantes en los genes ACE2 y TMPRSS2, con repercusiones potenciales sobre la estructura y función de estas proteínas, o sobre sus niveles de expresión. Algunas de estas variantes están diferencialmente distribuidas entre las poblaciones asiáticas, europeas, africanas o americanas, y se asocian potencialmente a una mayor susceptibilidad o gravedad de la COVID-19. Los resultados que se refieren al rol de los niveles de expresión de ACE2 sobre la gravedad clínica de la enfermedad son inconsistentes. En ninguno de estos estudios se establecen asociaciones entre las variantes genéticas identificadas, o los niveles de expresión de ACE2 y TMPRSS2 y marcadores clínicos específicos de gravedad de la enfermedad. En conclusión, se han identificado variantes en los genes ACE2 y TMPRSS2 potencialmente asociadas a una mayor susceptibilidad o gravedad de la COVID-19, aunque es necesario replicar las investigaciones en otras poblaciones del mundo y desarrollar estudios de correlación genotipo-fenotipo clínico en pacientes con esta enfermedad para su adecuada estratificación por grupos de riesgo y para ajustar intervenciones preventivas o terapéuticas personalizadas, con base en el perfil de los pacientes para variantes genéticas relevantes.
Luis Almaguer Mederos, Dany Cuello Almarales, Dennis Almaguer Gotay
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Roberto León Castellón, Juan Enrique Bender del Busto, Luis C. Velázquez Pérez
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Isneri Talavera Bustamante, Arturo Menéndez Cabezas
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Julio César García Rodríguez, Alina González Quevedo
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Evaluación de medios de transporte para el diagnóstico del SARS-CoV-2 a partir de muestras clínicas

Introducción: Para el diagnostico virológico de la infección por el coronavirus 2 del síndrome respiratorio agudo severo (SARS-CoV-2) y otras infecciones respiratorias virales ha sido necesaria la colecta de muestras clínicas en medio de transporte. Desde que se declaró el carácter pandémico de la COVID-19 y en aras de lograr soberanía tecnológica nacional para la detección del SARS-CoV-2, el Centro de Biopreparado produjo medios transportadores de exudado nasofaríngeos (ENF) que fueron evaluados en el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kouri (IPK). El objetivo de la presente investigación fue evaluar el desempeño del medio de transporte universal (BTU) y el medio de transporte de ácidos nucleicos (TAN) para el diagnóstico por RT-PCR del SARS-CoV-2. Métodos: Se presentó la evaluación del desempeño de los medios BTU y TAN, a partir de ENF colectados para la detección del SARS-CoV-2 mediante la técnica de reacción en cadena de la polimerasa en tiempo real (RT-PCR). Como indicadores del desempeño se estimó la diferencia entre mediana de los Ct obtenidos por los medios en evaluación y el de referencia del medio de transporte viral (BTV). Además, se evaluó la concordancia, el coeficiente Kappa y la estabilidad de las muestras de ENF a las 48 y 72 h para el medio BTU y para el medio TAN esta evaluación se extendió hasta las 168 h. Resultados y discusión: La concordancia fue casi perfecta con las muestras colectadas en medio TAN, a diferencia del medio BTU donde se identificó una concordancia moderada. La estabilidad de las muestras fue del 100 % a las 48 h para los 2 medios evaluados, decreciendo a 85,71 % para el medio BTU a las 72 h. Para las muestras colectadas en medio TAN la estabilidad se mantuvo hasta las 168 h (100 %). No se observó diferencias significativas en los valores de Ct entre los medios evaluados y el de referencia. En conclusión, el desempeño de los medios evaluados fue adecuado para la detección del SARS-CoV-2 por RT-PCR, comparable con el medio de referencia BTV. Recomendamos extender la evaluación de estos medios de transporte para el diagnóstico microbiológico de otros microorganismos.

María Caridad Montalvo Villalba, Odalys Valdes Ramirez, Dunia Menes Llerena, Lirialys Nuñez Quiroz, Celine Naranjo González, Claudia Figueredo Amador, Magile Fonseca Quintana, Licel de los Angeles Rodriguez Lay, Alexis Labrada Rosado, Marilyn Diaz Pérez, José Luis Fernandez Yero, Maria Guadalupe Guzmán Tirado, Yanaris López Almaguer
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Reposicionamiento del anticuerpo monoclonal humanizado anti-CD6 itolizumab en el tratamiento de pacientes con COVID-19Introducción: La neumonía COVID-19 puede conducir a un estado hiperinflamatorio. El CD6 es una glicoproteína expresada en linfocitos T maduros que constituye un regulador crucial de la activación de las células T. El itolizumab es un anticuerpo monoclonal que reconoce el CD6. Los datos clínicos en enfermedades autoinmunes indican que reduce múltiples citocinas proinflamatorias. Objetivo: evaluar la seguridad y el impacto de itolizumab sobre la interleucina-6, la función pulmonar y la mortalidad de los pacientes con COVID-19.
Métodos: Se incluyeron 68 pacientes moderados, severos y críticos en un ensayo de acceso expandido en Cuba. El itolizumab se administró junto con otras terapias incluidas en el protocolo nacional para el SARS-CoV-2.
Resultados: Todos los pacientes completaron la primera infusión y 41, recibieron 2 dosis. La mediana de edad fue de 68 años y el 94 % era portador de comorbilidades. El itolizumab mejoró la función pulmonar y fue bien tolerado; 3 sujetos tuvieron eventos adversos graves relacionados. La interleucina-6 disminuyó en individuos con niveles altos y no se incrementó en aquellos pacientes con concentraciones más bajas. La tasa de letalidad a los 14 días fue del 4 % y del 18 % para los pacientes moderados y graves. Aunque este estudio no fue aleatorizado, los datos preliminares sugieren que itolizumab redujo la probabilidad de muerte en comparación con los controles. El tiempo de tratamiento, las manifestaciones neurológicas y los biomarcadores como la razón entre neutrófilos y linfocitos, recuento de neutrófilos y la interleucina-6 se asociaron significativamente con mayor letalidad. Conclusiones. El itolizumab puede interrumpir la cascada inflamatoria y prevenir la morbilidad y mortalidad asociada al COVID-19.
Tania Crombet Ramos, Mayra Ramos Suzarte, Danay Saavedra Hernández, Kalet León Monzón, Julio Betancourt Cervantes, Lázaro Filgueira Morilla, Carlos J. Hidalgo Mesa, Yayquier Díaz Morales, Zaima Mazorra Herrera, Patricia Lorenzo Luaces, Carmen Valenzuela Silva, Geydi Lorenzo Monteagudo, Meyán Cepeda Portales, Armando Caballero López
 
Aldo A. Sigler Villanueva
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Tamara Lobaina Rodríguez, José Benito De Armas Rodríguez, Teresita Rodríguez Cabrera, Gabriel Odenis González García, Alexis Labrada Rosado, Isabel Cristina Rojas Gattorno, Odalis Espinosa López, Abel Cruz Bayo, Nilda Mieres Díaz, Mitchel Reyes Morgado, Yusleidys López Martínez, Alexei Fernández Durand, Heidys Lorenzo Jaime
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SOBERANA®Plus: refuerzo seguro y eficaz de la inmunidad natural preexistente contra SARS-CoV-2

Introducción. La vacuna SOBERANA®Plus se evaluó en convalecientes de COVID-19 ante la emergencia de nuevas variantes del SARS-CoV-2. SOBERANA®Plus se basa en el dímero de la proteína recombinante del dominio de unión al receptor (RBD) con secuencia 319-354. Métodos. Se ejecutaron 2 estudios clínicos, en los que se evaluó una dosis de la vacuna. En el ensayo Fase I abierto en 30 convalecientes de COVID-19 con cuadro clínico asintomático y leve, en edades entre 22 años hasta 57 años, se evaluó su seguridad, reactogenicidad e inmunogenicidad, mediante ELISA anti-RBD, la prueba de inhibición in vitro RBD:hACE2, la de neutralización viral y la evaluación de células T efectoras. Inscrito en el Registro Público Cubano de Ensayos Clínicos, WHO-ICTRP:https://rpcec.sld.cu/en/trials/RPCEC00000349-Sp. El estudio Fase II, controlado, aleatorizado y con grupo placebo, en 450 convalecientes de COVID-19 asintomático, leve o moderado, entre 19 años hasta 78 años de edad. Se evaluó la reactogenicidad e inmunogenicidad humoral. WHO-ICTRP:https://rpcec.sld.cu/en/trials/RPCEC00000366-Sp. Resultados y discusión. En ambos estudios no se reportaron eventos adversos graves. Predominaron los leves, el más común, dolor local. La vacuna estimuló un incremento mayor que 21 veces de los anticuerpos IgG anti-RBD 28 días después de la vacunación en el ensayo Fase I, y mayor que 31 veces en el Fase II. La mediana de los títulos de anticuerpos inhibidores en ambas fases fue de 94,0 %. Se detectó un aumento significativo de los títulos de neutralización viral contra las variantes D614G, alfa, beta y delta, y de las células T específicas que producen IFN-γ y TNF-α. Conclusiones, se demostró que SOBERANA®Plus tiene un excelente perfil de seguridad y que una sola dosis es capaz de reforzar eficazmente la inmunidad natural preexistente.

Vicente Verez Bencomo, Rolando Ochoa Azze, Dagmar García Rivera, Yanet Climent Ruiz, Yury Valdés Balbín, Arturo Chang Monteagudo, Carmen María Valenzuela Silva, Consuelo Milagro Macías Abraham, Belinda Sánchez Ramírez, Laura Marta Rodríguez Noda, Rocmira Perez Nicado, Tays Hernández García, Ivette Orosa Vázquez, Marianniz Díaz Hernández, Olivia Fernández Medina, Anet Valdés Zayas, María de los Ángeles García García, Yanet Jerez Barceló, Yenisey Triana Marrero, Laura Ruiz Villegas, Luis Dairon Rodríguez Prieto, Rinaldo Puga Gómez, Pedro Pablo Guerra Chaviano, Yaíma Zúñiga Rosales, Beatriz Marcheco Teruel, Mireida Rodríguez Acosta, Enrique Noa Romero, Juliet Enríquez Puertas, Ivis Ontivero Pino, María Amalia Camaraza Soler, Delia Esther Porto González, Luis Saturnino Herrera Martínez
 
Lilia Maria MORALES CHACON
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Estudio clínico-epidemiológico de las primeras infecciones por SARS-CoV-2 en CubaIntroducción: El mundo enfrenta la COVID-19, enfermedad infecciosa emergente de carácter pandémico producida por un nuevo coronavirus, el SARS-CoV-2. Esta pandemia ha constituido un reto para los sistemas sanitarios que han exigido mejorar su capacidad para la detección de casos y el análisis de la información. Se necesitaba conocer y responder interrogantes que llevarían a tomar conductas oportunas para el control de la misma. La investigación se planteó como objetivo, caracterizar los primeros casos diagnosticados y conocer la implicación epidemiológica de la infección asintomática de los casos en La Habana, epicentro del país. Métodos: Estudio descriptivo, transversal con el total de las personas confirmadas a la infección por SARS-CoV-2 ingresadas en el Instituto de Medicina Tropical Pedro Kourí (IPK) y de La Habana desde marzo a junio del 2020. Resultados y discusión: La edad media de 50,6 años y el sexo masculino fueron los más representativos. El 17,5 % fueron trabajadores de la salud, el 44,4 % tuvieron enfermedades concomitantes. Predominó la forma sintomática de la infección con la tos y la fiebre como los predominantes. La infección asintomática en La Habana representó el 58 %, con mayor probabilidad de presentar formas sintomáticas de la infección en mayores de 60 años. La mayor parte de los casos primarios infectados no transmitieron, 12 personas se comportaron como súper dispersores y existió menor capacidad de contagio en los asintomáticos. En conclusion, el conocimiento sobre el impacto del SARS-CoV-2 en la salud cubana con los primeros casos diagnosticados y su forma de presentación en esta etapa ayudó oportunamente en su momento a la toma de decisiones.
Niurka Molina Águila, Elba Cruz Rodríguez, Waldemar Baldoquín Rodríguez, Belkys María Galindo Santana, Tania María González Gross, Isabel Morgado Vega, Yadira Olivera Nodarse
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Kali Cepero Llauger, Ibis Karina Pardo Ramírez, Maiyurik Gómez León
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Transmisión asintomática y presintomática del SARS-CoV-2: la cara oculta de la COVID-19Desde los últimos días del 2019 la humanidad se está enfrentando a un letal coronavirus que se ha expandido globalmente poniendo a prueba los sistemas sanitarios de todo el mundo. Entre los retos que impone la actual pandemia de la COVID-19 está la elevada tasa de transmisiones asintomáticas/presintomáticas del virus SARS-CoV-2, pues los individuos que no desarrollan síntomas escapan usualmente a la vigilancia sanitaria y a las medidas de aislamiento, contribuyendo sobremanera a la propagación de la pandemia. Los reportes disponibles en la literatura revelan que del total de transmisiones, el 6 al 25 % se originan en personas que no presentan síntomas, pero cuando se aplican las medidas de aislamiento de los casos sintomáticos este porcentaje puede subir hasta el 80 %. Para minimizar el efecto de estas trasmisiones silentes se requiere de la aplicación de estrategias de pesquisa y contención de contagios más enérgicas, así como una mayor colaboración de los ciudadanos con el aislamiento social. Cuba no escapa a este fenómeno, pues nuestro sistema de vigilancia y pesquisa comunitaria ha permitido detectar y aislar un número importante de portadores sanos, pero esto no excluye que aún persistan varios de estos individuos en nuestras comunidades. Por tanto, es preciso intensificar nuestras acciones de pesquisa epidemiológica en el nivel primario de salud y que la población acate con mayor responsabilidad las medidas gubernamentales que promueven el aislamiento social.
Roberto Rodríguez Labrada, Yaimee Vazquez Mojena, Luis C. Velázquez Pérez
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Alfredo Espinosa Brito
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Tatiana Marañón Cardonne, Dianne Yurien Griñan Semanat, Sanlia Landazuri Llago, Enrique Juan Marañón Reyes
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Juan Enrique Bender del Busto, Marcel D. Mendieta Pedroso, Roberto León Castellón, Liuba Hernandez Toledo
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Medidores inflamatorios en mucosa respiratoria superior durante la fase temprana de la infección por SARS-CoV-2.

Introducción. El SARS-CoV-2, es el agente causal de la COVID-19. Este virus produce infecciones que oscilan desde formas asintomáticas a sintomáticas, con grados de severidad variable. La tormenta de citoquinas, caracterizada por la liberación descontrolada de mediadores inflamatorios influye en la inmunopatología de la COVID-19. El objetivo fue evaluar si el título viral y el desbalance de la respuesta inmune temprana influían en la presentación clínica de la infección por SARS-CoV-2. Métodos. Se empleó el PCR en tiempo real, para determinar el nivel de replicación del SARS-CoV-2 en muestras de exudados nasofaríngeos (ENF). La expresión de mediadores pro-inflamatorios con función antiviral (IFN-γ), quimioquina (RANTES) y antiinflamatorio (TGFβ-1) fueron evaluados en células colectadas de los ENF. Se estudiaron individuos sintomáticos y sintomáticos infectados por SARS-CoV-2, en los primeros 10 días de diagnóstico o contacto con la fuente de contagio. Estos se compararon con un grupo control individuos negativos al virus. Resultados. El nivel de replicación viral fue similar en los individuos infectados por SARS-CoV-2, independientemente de la presencia de síntomas. Se identificó una expresión elevada de IFN-γ en los casos positivos al SARS-CoV-2, que fue significativamente mayor en los pacientes sintomáticos al compararla con los controles (p = 0,0393). La expresión de TGF-β1 y RANTES fue baja en los individuos infectados por SARS-CoV-2. Se observó una correlación positiva y significativa entre el IFN-γ y TGF-β1 en los individuos asintomáticos (r = + 0,61; p = 0,0014). Como conclusiones, los hallazgos sugieren que el desbalance entre los mediadores pro- y antiinflamatorios influyen en la presentación clínica de la infección por SARS-CoV-2.




Maria Caridad Montalvo Villalba, Odalys Valdés Ramirez, Mayra de la Caridad Muné Jiménez, Javier Martinez Alonso, Guelsy Gonzalez Báez, Amely Arencibia Garcia, Delmis Alvarez Gainza, Sonia Resik Aguirre, Maria Guadalupe Guzmán Tirado
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Raisa Rodríguez Duque, Alexander Expósito Lara, Gisela Eduarda Feria Díaz, Pedro Enrique Miguel Soca
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